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ADA2017—班廷奖:糖尿病新的生物学-Domenico Accili博士

6/16/2017 12:38:23 PM

作者:糖医网

来源:糖医网

阅读:766 次





用以探索疾病生物学机制的工具空前强大,我们对糖尿病发病机制的两大基石:胰岛素抵抗和β细胞功能衰竭的认识进入了关键性阶段,使我们有可能设计出新型的药物从根本上解决糖尿病。在这样的使命下,Accili教授把目光从研究胰岛素在质膜上的作用转移到细胞核,发现了FOXO在胰岛素和胰高糖素作用中的重要性。FOXO具有多重生物学作用:连接胰岛素与瘦素信号通路调节能量摄取与消耗;调节肝脏糖脂代谢;参与肠道内分泌祖细胞分化;维持β细胞功能;参与动脉粥样硬化形成并调节内皮功能。胰岛素受体与FOXO间的反馈通路中,FOXO活化会增加胰岛素抵抗,引起高血糖,那么是否意味着抑制FOXO可以重建胰岛素敏感性呢?FOXO在肝脏中存在着双重调节机制,既可抑制葡萄糖激酶(GCK),又可促进葡萄糖6磷酸酶(G-6-pase)表达,增加肝糖输出。胰岛素水平升高会抑制FOXO表达,从而抑制肝糖输出,刺激肝脏葡萄糖依赖性甘油三酯合成。动脉粥样化脂蛋白表达谱可视作糖尿病早期抑制肝糖输出的代价。因此我们需要将FOXO的表达调控至糖脂平衡的状态。通过基因芯片筛选技术,目前已找到一些可满足需求的候选FOXO抑制剂,因此Accili教授认为,新一代胰岛素增敏剂可实现对胰岛素信号通路上某些重要节点生物应答的上调或下调,选择性地逆转胰岛素抵抗是可能的。

 

2型糖尿病胰岛功能异常主要表现在三方面:胰岛素应答受损,β细胞数量减少及胰高糖素应答异常。糖尿病发展过程中β细胞FOXO1的活性发生了改变:血糖正常时,β细胞中FOXO无活性;高血糖状态下,FOXO活化并发生核内转移;随着糖尿病进一步发展,FOXO逐渐消失,胰岛素分泌逐渐下降。这个过程视为β细胞的代谢失灵活。而这个健康细胞转化成代谢失灵活的细胞,最后发生去分化的逆转,导致了β细胞转化成为类α细胞。细胞示踪也证实是β细胞的去分化而非β细胞数量减少引起糖尿病。如果β细胞不是凋亡而是以去分化的形式休眠,就可能重建β细胞功能。目前已出现利用GWAS筛选可调节β细胞功能的基因位点的研究。

 

1型糖尿病中,肠道存在可以产生胰岛素的细胞,那么这些细胞可能替代β细胞吗?动物研究显示, FOXO基因敲除小鼠的肠道内分泌细胞可分化为胰岛素阳性细胞,体外培养的肠道细胞和STZ糖尿病模型中均发现葡萄糖剂量依赖性胰岛素分泌。体外培养的人体肠道细胞中加入FOXO1抑制剂,也会出现有产生胰岛素功能的细胞。这类肠道细胞源的胰岛素生产细胞具有“免疫豁免”特性,其存活时间短,可避免免疫系统的破坏,且可持续从干细胞诱导成肠道内分泌祖细胞,稳定供给治疗,此外这种治疗只定位在肠道,不需要全身暴露。


最后Accili教授展望未来,认为在未来糖尿病的治疗可开发选择性的胰岛素增敏剂,或阻止β细胞去分化,抑或肠道靶向抑制FOXO,从而治愈1型糖尿病。




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评论(2)

游客

18221315…

希望大家都可以看下

发表于 6/28/2017 3:18:18 AM

18221315…

很好,非常受用

发表于 6/28/2017 3:17:48 AM